Bagaimana humoral immunity SARS-CoV-2 yang tercetak mendorong evolusi Omikron yang konvergen?

Read Also

Dalam sebuah penelitian baru-baru ini yang diposting ke server bioRxiv*, para peneliti memeriksa bagaimana imunitas humoral severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) mendorong evolusi konvergen dalam subvarian Omikron yang terus muncul. Khususnya, mereka menyelidiki respons pencetakan imun humoral hanya pada penerima vaksin yang tidak aktif, meskipun vaksin berbasis teknologi messenger ribonucleic acid (mRNA) menginduksi respons imun humoral keseluruhan yang lebih kuat.

Latar belakang

Varian Omicron SARS-CoV-2 berkembang pesat dan terus-menerus, yang mengarah pada munculnya banyak subvarian secara simultan. Meskipun jalur evolusi yang berbeda dari subvarian Omicron, mutasi pada receptor-binding domain (RBD) wilayah protein spike (S) mereka berkumpul di beberapa hotspot (misalnya, R346, G446, N450, K356, K444, V445, L452, N460, F486, F490, R493, dan S494).

Deep mutational scanning (DMS) telah mengungkapkan sebagian besar mutasi pada residu ini menghindari antibodi. Dengan demikian, berdampak buruk pada kemanjuran vaksin penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) dan terapi antibodi. Studi hampir tidak menyelidiki kekuatan pendorong dan kebutuhan untuk mutasi konvergen ini pada subvarian Omicron, dan bagaimana pengaruhnya terhadap imunitas humoral juga masih belum jelas.

Tentang studi

Dalam penelitian ini, peneliti membangun pseudovirus dari 50 subvarian Omicron, termasuk Omicron BA.2, BA.2.75, dan BA.4/5, yang membawa mutasi konvergen. Mereka memeriksa aktivitas neutralizing antibodies (NAbs) dan plasma konvalesen terhadap mereka. Yang terakhir memiliki monoclonal antibodies (mAbs) yang dihasilkan secara alami setelah infeksi terobosan BA.2 dan BA.5.

Tim mengintegrasikan profil data turunan DMS dari mAb baru yang diisolasi dari pemulihan BA.2 dan BA.5, diikuti oleh t-distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE) untuk visualisasi. Akhirnya, mereka menentukan kelompok epitop mAb baru.

Mereka merekrut kohort individu yang menerima tiga dosis CoronaVac dengan atau tanpa infeksi terobosan BA.1, BA.2 atau BA.5. Kemudian, mereka mengumpulkan sampel plasma konvalesen rata-rata sekitar empat minggu setelah keluar dari rumah sakit. Demikian juga, mereka mengumpulkan plasma dari vaksin CoronaVac empat minggu setelah vaksinasi ketiga.

Selanjutnya, para peneliti memeriksa kemampuan mengikat relatif manusia angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2) dari varian konvergen ini dengan mengevaluasi efisiensi penghambatan hACE2 terhadap pseudovirus. Khususnya, afinitas pengikatan ACE2 menentukan potensi transmisi varian SARS-CoV-2.

Temuan studi

Hasil studi menunjukkan bahwa beberapa mutan konvergen Omicron dapat menyebabkan penghindaran yang mencolok dari obat NAb dan plasma konvalesen, termasuk infeksi terobosan BA.5, sambil mempertahankan kemampuan pengikatan hACE2 yang memadai.

Di antara semua varian yang diuji, BQ.1.1.10, BA.4.6.3, XBB, dan CH.1.1 muncul sebagai strain yang paling menghindari antibodi yang menunjukkan 50% neutralization titer (NT50) lebih rendah daripada SARS-CoV-1, menunjukkan tinggi antigenic drift dan konversi serotipe potensial. SA55 adalah satu-satunya NAb yang menunjukkan potensi penetralan tinggi terhadap semua subvarian Omicron yang diuji. Di antara varian yang diuji, XBB dan BQ.1.1 menunjukkan ketahanan terkuat terhadap mAb terapeutik dan koktail.

Selanjutnya, plasma dari pemulihan dengan infeksi terobosan BA.5 menunjukkan netralisasi yang lebih tinggi terhadap subvarian BA.5, seperti BQ.1 dan BQ.1.1. Jelas, penguat vaksin berbasis Omicron BA.5 terbukti bermanfaat terhadap varian konvergen dari sublineage BA.5. Namun, kemungkinan juga bahwa beberapa mutasi pada N-terminal domain (NTD), seperti Y144del di BQ.1.18, dapat sangat mengurangi titer netralisasi plasma infeksi terobosan BA.5.

Secara keseluruhan, hasil penelitian menunjukkan bahwa kekebalan kawanan dan penguat vaksin saat ini berdasarkan subvarian BA.5 Omicron mungkin tidak memberikan perlindungan yang baik terhadap infeksi terobosan oleh subvarian Omikron lainnya.

Para penulis hanya dapat mengidentifikasi dua puncak utama, R346T/S dan K444E/Q/N/T/M, yang mewakili tekanan imun untuk antibodi yang ditimbulkan oleh BA.5. Menariknya, dua hotspot mutasi ini adalah yang paling sering bermutasi dalam mengembangkan subvarian Omicron BA.4/5 dan terjadi di beberapa subgaris keturunan konvergen.

Kesimpulan

Karena pencetakan imun humoral yang ditimbulkan oleh vaksinasi atau infeksi sebelumnya, infeksi terobosan Omicron menyebabkan pengurangan signifikan dalam keragaman epitop NAbs dan persentase mAb non-penetral yang lebih tinggi, yang, pada gilirannya, mendorong evolusi konvergen lebih lanjut. Hebatnya, repertoar nAb yang diinduksi oleh semua infeksi terobosan Omicron berbeda dari yang dirangsang oleh strain SARS-CoV-2 tipe liar. Selain itu, profil DMS terintegrasi menunjukkan mutasi RBD konvergen secara akurat. Demikian pula, tren evolusi subvarian BA.2.75/BA.5 dapat disimulasikan melalui mutan pseudovirus konvergen yang dibuat oleh studi.

Karena vaksin SARS-CoV-2 spektrum luas dan obat NAb sangat dibutuhkan untuk memerangi varian yang muncul, mutan konvergen ini dapat membantu memeriksa kemanjurannya. Yang paling penting, mutan-mutan ini dapat dengan aman dibuat dan diujicobakan di laboratorium biosafety level 2 tanpa menimbulkan virus pandemi yang menular. Misalnya, model prediksi studi yang dihasilkan BQ.1.1 dan CH.1.1 sangat mirip dengan BA.5-S3 dan BA.2.75-S4/S6, masing-masing.

*Pemberitahuan Penting

bioRxiv menerbitkan laporan ilmiah awal yang tidak ditinjau oleh rekan sejawat dan, oleh karena itu, tidak boleh dianggap sebagai konklusif, memandu praktik klinis/perilaku yang berhubungan dengan kesehatan, atau diperlakukan sebagai informasi yang mapan.

Journal reference:

Cao, Y. et al. (2022) "Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution". bioRxiv. doi: 10.1101/2022.09.15.507787. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v4