COVID-19 memperkuat kerusakan pada sistem saraf pusat pada penyakit Alzheimer
Dalam penelitian terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Annals of Diagnostic Pathology, para peneliti di Amerika Serikat mengevaluasi dampak penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) pada kerusakan central nervous system (CNS) pada Alzheimer's disease (AD).
Penelitian telah melaporkan bahwa otak manusia sangat rentan terhadap perubahan patologis terkait evere acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang parah. Selain itu, AD yang sudah ada sebelumnya telah ditetapkan untuk meningkatkan risiko COVID-19 yang fatal, dan sebaliknya, COVID-19 telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat insiden AD yang tidak terselubung. Namun, mekanisme molekuler amplifikasi AD oleh SARS-CoV-2 belum sepenuhnya dipahami.
Tentang studi
Dalam penelitian ini, para peneliti menganalisis perubahan molekuler dalam sampel jaringan tengkorak yang diotopsi dari lima orang dengan riwayat demensia dan kematian terkait infeksi SARS-CoV-2, dibandingkan dengan delapan orang dengan kematian terkait COVID-19 yang tidak memiliki riwayat demensia. sepuluh orang yang didiagnosis dengan AD pada periode pra-pandemi antara 2015 dan 2018 dan sepuluh orang kontrol dengan usia yang sama (kematian sebelum 2016 dan tidak ada riwayat demensia).
Peserta penelitian berusia antara 50 tahun dan 92 tahun, dan kebanyakan dari mereka (n = 7) adalah laki-laki. Sampel diperoleh dari korteks frontal, hipokampus, atau daerah batang otak/otak tengah otak dan dilakukan analisis immunohistochemistry (IHC) untuk menentukan titer SARS-CoV-2 spike (S) protein subunits 1 (S1) and 2 (S2), nucleocapsid (N) protein, furin, angiotensin-converting enzyme (ACE2) dan hyperphosphorylated tau (T) protein.
Selain itu, Abs terhadap β-amyloid 42, α-synuclein, caspase-3, interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), basic leucine zipper transcription factor 1 (BACH-1), SH2-containing inositol phosphatase 1 (SHIP-1), major facilitator superfamily domain-containing protein 2 (MFSD2A), NMDA receptor 2 (NMDAR2), cluster of differentiation (CD)-3, 11b, 20, 31, 41, 163, dan 206, transmembrane protein 119 (TMEM-119) dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)) digunakan.
Hibridisasi in situ dilakukan untuk deteksi SARS-CoV-2 ribonucleic acid (RNA). HBEC (human cerebral microvascular endothelial cell line) and THP-1 (human monocytic cell line) digunakan untuk percobaan kultur sel in vitro, dan analisis koekspresi protein dilakukan. Dari lima individu yang positif SARS-CoV-2 dengan demensia, satu dan empat didiagnosis dengan LBD (Lewy body dementia) dan AD, dan hanya pasien LBD yang mengalami obesitas. Ada delapan kasus COVID-19 berat tanpa riwayat demensia, tujuh di antaranya mengalami obesitas, dan enam di antaranya mengidap diabetes type 2 (T2D).
Hasil
Analisis IHC untuk β-amyloid-42, T protein, dan α-synuclein mengkonfirmasi diagnosis AD dan LBD di antara individu yang positif SARS-CoV-2. Selain itu, sampel otak individu dengan kematian terkait COVID-19 tanpa riwayat demensia menunjukkan difus microangiopathy (MAP) dan protein S1 dan protein S2 endositosis oleh sel endotel CD31+ dengan caspase-3, ACE2, IL-6 yang kuat, komponen pelengkap 6 dan Co-lokalisasi TNF-α tidak terkait dengan level RNA SARS-CoV2.
Dari 13 sampel COVID-19, RNA SARS-CoV-2 terdeteksi hanya pada dua sampel. Aktivasi mikroglia yang ditunjukkan oleh peningkatan ekspresi MCP-1 dan TMEM-119 sejalan dengan endositosis SARS-CoV-2 S. Jaringan individu yang terinfeksi SARS-CoV-2 tanpa demensia menunjukkan NMDAR2 neuronal lima kali lipat hingga 10 kali lipat lebih besar dan ekspresi nitric oxide synthase (NOS) dan ekspresi protein MFSD2a, SHIP-1, B-cell lymphoma (BCL)-6, -10, dan BACH-1 yang sangat rendah (lebih besar dari 50%), kehilangannya telah dikaitkan untuk AD memburuk.
Dalam jaringan orang gila yang terinfeksi SARS-CoV-2, widespread microencephalitis yang diinduksi oleh protein S dengan aktivasi simultan sel mikroglial hidup berdampingan di daerah di mana sel saraf memiliki protein T hiperfosforilasi. Temuan menunjukkan bahwa neuron dengan disfungsi yang sudah ada sebelumnya juga mengalami stres karena MAP yang diinduksi oleh SARS-CoV-2. Mengobati sel-sel otak endotel yang mengekspresikan ACE2 dengan S1 dalam dosis tinggi (tidak setara dengan vaksin) menunjukkan perubahan molekuler serupa yang diamati di antara jaringan yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan jaringan otak yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan AD in vivo.
Mikroensefalitis pada jaringan yang terinfeksi SARS-CoV-2 didasarkan pada MAP dan ditandai dengan degenerasi sel endotel, mikrotrombus, dan edema perivaskular dengan respons imunologis terutama di mikroglia endogen reaktif. Mikrotrombi diamati hanya pada jaringan yang terinfeksi SARS-CoV-2, dengan kepadatan setara untuk kasus non-demensia positif SARS-CoV-2 dan individu COVID-19/AD sebesar 5,3+ microvessels (MV) per cm2 [standard electron microscopy (SEM) 1.5].
Mikrotrombus adalah indikasi CD41-positif dari agregasi trombosit. LBD/COVID-19 menampilkan 4,9+ MV per cm2 pada SEM 0,8 dengan mikrotrombi. Di antara kasus non-demensia infeksi SARS-CoV-2 dan kasus infeksi AD/SARS-CoV-2, kerusakan mikrovaskular diamati masing-masing pada 13 MV per cm2 pada SEM 2.0 dan 14 MV per cm2 pada SEM 1.8. Kasus LBD menunjukkan 11 MV per cm2 pada SEM 1.4 dengan cedera mikrovaskular.
Kepadatan proses TMEM119+ meningkat empat hingga enam kali lipat, dalam kaitannya dengan kontrol, dalam jaringan otak yang terinfeksi SARS-CoV-2 dengan hasil yang setara untuk jaringan COVID-19/AD. Di antara kasus COVID-19 non-demensia dengan riwayat T2D dan obesitas, ekspresi ACE2 secara signifikan lebih besar (76%) dibandingkan dengan kasus COVID-19/AD non-obesitas (23%). Proporsi rata-rata MV dengan sel 1 dengan pewarnaan Caspase-3, IL-6, TNF-α, atau komplemen komponen 6 positif adalah 22 pada kasus infeksi dan non-demensia SARS-CoV-2 dan 24 pada kasus SARS-CoV -2 infeksi dan kasus AD.
Temuan penelitian menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 yang parah menginduksi mikroensefalitis yang meluas dengan aktivasi sel mikroglial di jaringan tengkorak manusia melalui endositosis protein SARS-CoV-2 S yang mengarah pada amplifikasi demensia dengan memodulasi ekspresi protein yang memperburuk AD dan meningkatkan stres pada disfungsional. sel saraf. Selain itu, SARS-CoV-2 menciptakan lingkungan mikro hiperkoagulasi/hipoksia/proinflamasi akut di lokasi dengan banyak A-42 dan protein T hiperfosforilasi.
Journal reference:
The amplification of CNS damage in Alzheimer's disease due to SARS-CoV2 infection. Gerard J. Nuovo, David Suster, Dwitiya Sawant, Aditi Mishra, Jean-Jacques Michaille, Esmerina Tili. Annals of Diagnostic Pathology 61 (2022) 152057, DOI: https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2022.152057, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1092913422001599?via%3Dihub
No comments