LncRNA Xist diidentifikasi sebagai pemicu utama penyakit autoimun yang bias pada Wanita

Dalam penelitian terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Cell, tim ilmuwan yang sebagian besar berasal dari Universitas Stanford menemukan bahwa autoimunitas yang bias jenis kelamin, di mana perempuan lebih banyak terkena gangguan autoimun dibandingkan laki-laki, terutama didorong oleh kompleks ribonukleoprotein Xist yang mengandung berbagai komponen autoantigenik.

Latar belakang

Setelah kanker dan penyakit kardiovaskular, kelainan autoimun merupakan kategori penyakit yang paling umum terjadi, dengan insiden penyakit autoimun empat kali lipat lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki. Penyakit Sjögren memiliki prevalensi 19 berbanding satu perempuan berbanding laki-laki, sedangkan rasio jenis kelamin pasien lupus eritematosus sistemik adalah 9:1 untuk perempuan berbanding laki-laki. Selain itu, pasien sindrom Klinefelter yang memiliki kromosom seks XXY dan berfenotip laki-laki dengan pola hormonal seperti laki-laki biologis juga memiliki risiko gangguan autoimun yang sama dengan perempuan.

Meskipun peran hormon telah dipelajari secara ekstensif dalam kaitannya dengan gangguan autoimun, penelitian menunjukkan bahwa terlepas dari status hormon dan jenis kelamin, dosis kromosom X tampaknya menjadi salah satu pendorong utama risiko penyakit autoimun. Selain itu, penelitian pada kembar identik menunjukkan bahwa penetrasi penyakit autoimun juga dapat bervariasi, menunjukkan bahwa faktor lingkungan dapat mempengaruhi kecenderungan genetik terhadap penyakit autoimun. Gen terkait-X seperti toll-like receptor 7 (TLR7) dianggap berkontribusi terhadap perkembangan beberapa gangguan autoimun.

 

Tentang penelitian

Dalam penelitian ini, para peneliti menggunakan model tikus yang resisten terhadap autoimun dan rentan terhadap autoimun, masing-masing, C57BL/6J dan SJL/J, untuk memahami peran kompensasi dosis kromosom X dalam menentukan risiko penyakit autoimun yang tidak proporsional pada wanita.

Karena mamalia betina memiliki dua salinan kromosom X dibandingkan dengan mamalia jantan, yang memiliki genotipe XY, salah satu dari dua kromosom X pada betina secara epigenetik dibungkam untuk kompensasi dosis di setiap sel melalui mekanisme yang melibatkan pasangan 19-kb pair long non-coding ribonucleic acid (lncRNA) yang disebut Xist. Xist tidak diekspresikan pada pria, dan hanya kromosom X yang tidak aktif yang mentranskripsi lncRNA ini pada wanita.

Studi pada sel induk embrionik dari tikus menunjukkan bahwa inaktivasi kromosom X terjadi ketika Xist membentuk kompleks ribonukleoprotein dengan 81 protein pengikat yang unik untuk kompleks ini. Xist mengikat langsung ke 10 protein pengikat ini melalui interaksi RNA-protein, dan 71 sisanya secara tidak langsung melalui interaksi protein-protein. Beberapa dari protein pengikat ini sebelumnya telah diidentifikasi sebagai autoantigen dan diperkirakan mengaktifkan jalur sistem kekebalan bawaan melalui toll-like receptors.

Read Also

• Polifenol dalam Mediterranean diet dapat memodulasi peradangan COVID-19
• Vaksin aman untuk ibu hamil dengan HIV tetapi menunjukkan penurunan respon imun
• Model pembelajaran mesin untuk menentukan hubungan antara sindrom metabolik dan laktasi
• Vaksin: Kunci Mencegah Setengah Juta Kematian Terkait AMR Setiap Tahunnya
• Studi menemukan referensi alkohol dalam musik mempengaruhi kebiasaan minum
• Penelitian menemukan bahwa kekurangan hidrasi kronis dikaitkan dengan risiko kesehatan yang besar
• Diet pati resisten terbukti membawa perubahan besar dalam penurunan berat badan dan pengendalian diabetes
• LncRNA Xist diidentifikasi sebagai pemicu utama penyakit autoimun yang bias pada Wanita
• Studi: Kombinasi antibodi menunjukkan keamanan dan aktivitas anti tumor pada pasien kanker stadium lanjut

Di sini, para peneliti menggunakan alel Xist yang tidak membungkam yang dapat diinduksi dan memasukkannya ke dalam autosom strain tikus yang resisten terhadap autoimun dan rentan terhadap autoimun. Induksi pembentukan kompleks ribonukleoprotein Xist pada tikus jantan dari model tikus lupus eritematosus sistemik yang diinduksi secara kimia memungkinkan proses khusus perempuan ini diamati pada latar belakang laki-laki.

Sekuensing RNA dan sekuensing ATAC atau pengujian kromatin yang dapat diakses transposase dengan sekuensing digunakan untuk menilai perubahan ekspresi gen dalam sel T CD4+ limpa dan potensi perubahan regulasi transkripsi. Analisis komponen utama juga digunakan untuk menentukan kesamaan antara tikus jantan yang mengekspresikan alel Xist yang diinduksi.

Sampel serum dari tikus yang diobati juga dinilai antigennya terhadap skleroderma dan lupus eritematosus sistemik. Selain itu, sampel serum yang diperoleh dari pasien lupus eritematosus sistemik, dermatomiositis, dan skleroderma diuji reaktivitasnya terhadap protein dari kompleks ribonukleoprotein Xist.

 

Hasil

Hasilnya melaporkan bahwa induksi ekspresi transgenik Xist yang tidak dibungkam pada tikus jantan membentuk kompleks ribonukleoprotein Xist dan menyebabkan produksi autoantibodi. Model tikus jantan yang rentan autoimun dari lupus eritematosus sistemik yang diinduksi pristane menunjukkan patologi multi-organ yang lebih parah daripada yang terlihat pada tikus tipe liar. Selain itu, ekspresi Xist pada tikus jantan telah memprogram ulang keadaan kromatik dan populasi sel B dan T agar lebih mirip dengan yang ditemukan pada tikus betina tipe liar.

Reaktivitas terhadap beberapa protein dari kompleks ribonukleoprotein Xist juga ditemukan signifikan dalam sampel serum yang diperoleh dari pasien lupus eritematosus sistemik, dermatomiositis, dan skleroderma pada manusia.

Temuan ini menyoroti potensi penggunaan protein terkait kompleks ribonukleoprotein Xist sebagai antigen baru untuk mendeteksi dan memantau penyakit autoimun. Penemuan akumulasi sel B atipikal akibat ekspresi kompleks ribonukleoprotein Xist juga menyediakan bidang penelitian potensial untuk terapi gangguan autoimun.

 

Kesimpulan

Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa kompleks ribonukleoprotein Xist secara selektif diekspresikan pada wanita dan terlibat dalam kompensasi dosis kromosom X mendorong autoimunitas yang bias jenis kelamin. Pasien dengan kondisi autoimun seperti skleroderma dan lupus eritematosus sistemik memiliki reaktivitas yang lebih tinggi terhadap protein dari kompleks ribonukleoprotein Xist, sehingga menyoroti potensi penggunaan protein ini sebagai antigen untuk skrining dan deteksi dini gangguan autoimun.

 

Journal reference:

Dou, D. R., Zhao, Y., Belk, J. A., Zhao, Y., Casey, K. M., Chen, D. C., Li, R., Yu, B., Srinivasan, S., Abe, B. T., Kraft, K., Hellström, C., Sjöberg, R., Chang, S., Feng, A., Goldman, D. W., Shah, A. A., Petri, M., Chung, L. S., & Fiorentino, D. F. (2024). Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell, 187(3), 733-749.e16, 10.1016/j.cell.2023.12.037, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00002-3